La configuración actual de la Universidad Pontificia Comillas tiene su origen, por una parte, en el Seminario y Universidad Pontificia de Comillas (Santander), fundado en 1890, y por otra, en el Instituto Católico de Artes e Industrias (ICAI), de Madrid, que comenzó su andadura en 1908.
En los años sesenta, la Universidad se trasladó gradualmente de Comillas a Madrid donde, desde 1969, coexistieron estudios eclesiásticos y no eclesiásticos. En 1956 comenzó su actividad un Seminario Técnico de Dirección de Empresas conocido como Instituto Católico de Dirección de Empresas (ICADE), que se incorporó al complejo universitario del ICAI en 1960 con su modalidad de formación de postgraduados y las carreras de Ciencias Empresariales y de Derecho. La proximidad de ambas instituciones en Madrid, el hecho de que ambas estuvieran regentadas por la Compañía de Jesús y la complementariedad de sus estudios suscitaron la idea de su unión, mediante la incorporación de los centros de ICAI y de ICADE a la Universidad Pontificia Comillas, lo que se produjo el 20 de junio de 1978.